Hasta el año 1975, el Hospital Provincial, que estaba bajo la administración de la Diputación Provincial, era el Hospital Clínico de la Universidad. El Hospital atendía fundamentalmente a pacientes que no tenían Seguridad Social y pertenecían a la población más humilde, denominada entonces de beneficencia. El Hospital Universitario de Salamanca (HUS) se inaugura en 1976 y se establece un acuerdo con el Instituto Nacional de la Salud (INSALUD) para la atención de pacientes con prestaciones sanitarias de la Seguridad Social. En 1987, el Hospital Clínico se integra, tras una cesión demanial de la Universidad, a la Red Nacional de la Seguridad Social. En 1988, el HUS comenzó a funcionar como un órgano de gestión único incluyendo el Hospital Clínico, el Hospital Virgen de la Vega y el Centro de Especialidades. En 1999, el Hospital Virgen del Castañar de Béjar se incorpora al HUS y, en el año 2003, se integra el Hospital de Los Montalvos, inaugurado en 1954 como Hospital Antituberculoso. Se conforma así el Complejo Hospitalario de Salamanca (también llamado HUS), compuesto finalmente por los siguientes centros: Hospital Clínico, Hospital Virgen de la Vega, Hospital Virgen del Castañar, Hospital Los Montalvos y Centro de Especialidades de Ciudad Rodrigo.

El HUS es un hospital terciario, con 903 camas de agudos y 110 camas de media-larga estancia. El número de Servicios Médicos Hospitalarios es de 45, que cubren todas las áreas de atención sanitaria. El área de influencia del HUS agrupa a 36 Zonas Básicas de Salud de toda la provincia y atiende a una población de 300.000 habitantes. El Hospital tiene una Unidad Docente que imparte la docencia práctica de la Facultad de Medicina y la Escuela Universitaria de Enfermería y Fisioterapia y también estudios de tercer ciclo para postgraduados. El actual HUS está en franca expansión con la construcción de un nuevo edificio en la misma zona para crear lo que será la Ciudad Sanitaria de Salamanca, con grandes posibilidades de crecer no sólo desde el punto de vista asistencial, sino también de la investigación clínica y traslacional.

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El HUS es un centro con una demostrada actividad investigadora. El 27 de julio de 1992 el Fondo de Investigaciones Sanitarias de la Seguridad Social acreditó una Unidad de Investigación Clínico-Experimental. A través de la Unidad de Investigación se tramitan, coordinan y gestionan los Proyectos de Investigación financiados con fondos públicos nacionales y regionales de los muchos grupos de investigación del Centro. En 1998, el ISCIII inicia el programa "Contratos de Investigadores para el SNS" con la idea de fomentar la creación de grupos estables y competitivos en los Hospitales. Desde su comienzo el HUS ha incorporado a investigadores de este programa, así como del Programa Ramón y Cajal.

De acuerdo con el Informe de 2010 realizado por el Grupo SCImago que emplea la base de datos SCOPUS, el HUS ocupa la posición 18 de entre los hospitales españoles por número de documentos publicados entre los años 2004-2008. Son 940 documentos, con un porcentaje de 44.9 en revistas del primer cuartil. Asimismo, dentro de la Comunidad de Castilla y León es el primer Centro Sanitario en esta clasificación. De los documentos publicados entre 1996-2004 por Centros Sanitarios de Castilla y León el 36.4% corresponden al Hospital Universitario de Salamanca, así como el 48.1% de las citas. En los últimos años se ha ido incrementando de forma notable el número de Servicios del Hospital que publican en revistas con índice de impacto, así como el índice de impacto global del Centro.

La convocatoria correspondiente al año 2008 de concesión de ayudas de la Acción Estratégica en Salud, en el marco del Plan Nacional de I+D+i 2008-2011, publicada según resolución de 12 de marzo de 2008 del ISCIII, contemplaba entre otras ayudas el Subprograma CAIBER (Consorcio de Apoyo a la Investigación Biomédica en Red) de Unidades Centrales de Investigación Clínica y en Ensayos Clínicos. Con fecha 2 de julio de 2008 se publicó la resolución por la que se aprobaba la relación definitiva de centros seleccionados, entre los que se encontraba el HUS. El objetivo principal del CAIBER es fortalecer la estructura de las unidades que lo componen, con el fin de promover la salud y el bienestar de los ciudadanos.

En diciembre de 2008 se firmó un convenio de colaboración entre el ISCIII y la Comunidad Autónoma de Castilla y León para el desarrollo de acciones indirectas en el marco de un proyecto para la adecuación, mantenimiento y mejora de la organización de los actuales Biobancos en los Hospitales del Sistema Nacional de Salud, como parte de una estrategia para la implantación de una estructura cooperativa en red (RETIC). En la convocatoria de 2009 del ISCIII le fue concedida al HUS su inclusión como nodo en la Red de Biobancos de Hospitales (RetBioH) para el cuatrienio 2010-2013 con la financiación correspondiente.

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