Un grupo del IBFG (USAL-CSIC) y del IBSAL publica en ‘Nature’ un estudio sobre el papel de la mitocondria de los astrocitos y su influencia en las neuronas y el comportamiento en ratones

Un estudio sobre el metabolismo energético del cerebro ofrece una explicación bioquímica de la relación entre el consumo de cannabis y uno de sus efectos, la falta de sociabilidad. La investigación, realizada con ratones y publicada hoy en la revista Nature, desvela que las mitocondrias de los astrocitos coordinan una compleja red de señales moleculares que permite a las neuronas modular la interacción social. El trabajo es fruto de la colaboración entre los grupos de Giovanni Marsicano, investigador del Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) de Burdeos (Francia), y del catedrático de Bioquímica y Biología Molecular Juan Pedro Bolaños, científico del Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG, centro mixto de la Universidad de Salamanca y el CSIC) y del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL).

“Esta colaboración es producto de dos áreas de investigación en neurociencias distintas que convergieron”, explica Bolaños en declaraciones a DiCYT. Su grupo había estudiado los astrocitos, células no neuronales del sistema nervioso, y había descubierto que su mitocondria, el orgánulo que fabrica la energía de las células, tiene un papel importante en el control de las especies reactivas de oxígeno (ROS) y, a través de ahí, en el control del metabolismo y de las funciones de las neuronas. A su vez, estos factores determinan el comportamiento de los ratones.

Por su parte, el equipo de Giovanni Marsicano había realizado otro hallazgo importante: que las neuronas expresan en la mitocondria un receptor de los compuestos cannabinoides. “Le propuse comprobar si ese receptor existiría también en los astrocitos y si su activación sería capaz de controlar el metabolismo de estas células desde el punto de vista energético y, de ese modo, afectar directa o indirectamente a la función neuronal”, comenta el investigador del IBFG.

Si las neuronas se vieran afectadas por esta vía, podrían desatarse problemas de neurotransmisión y de comportamiento. Para estudiar esta cuestión, “hicimos una caracterización bioquímica de todo el proceso in vitro, pero teníamos que demostrar si se reproducía también in vivo y para ello necesitábamos ratones transgénicos específicos que sólo tienen en Burdeos”. El experimento consistió en suministrar a los animales el principal componente psicoactivo del Cannabis sativa, delta-9-tetrahidrocannabinol (conocido como THC).

Desde el punto de vista bioquímico, en la cadena respiratoria mitocondrial –la máquina de la mitocondria que se encarga de convertir los nutrientes en energía– el complejo I es muy importante. Esta investigación permitió comprobar que cuando se activa el receptor de los cannabinoides este complejo pierde una subunidad y una parte esencial del mismo se degrada hasta perder la capacidad de transportar electrones, lo que supone que tampoco forma las especies reactivas de oxígeno.

En un artículo publicado en 2019 por Nature Metabolism, el grupo de Bolaños ya demostró que estas ROS producidas por los astrocitos ejercen un efecto protector sobre las neuronas. Por lo tanto, este nuevo avance indicaría que la activación de los receptores de cannabinoides haría caer toda la maquinaria que mantiene el metabolismo de las neuronas y su actividad.

Consecuencias del estudio

“Supone que las neuronas pierden energía y capacidad de neurotransmisión de forma eficiente”, comenta el experto. En los ratones pudieron observar que este fenómeno se traduce en aislamiento social. Es decir, que “el animal no quiere estar con otros congéneres, los evita”. Esta conclusión tiene una gran relevancia porque la falta de interacción social es uno de los efectos secundarios del abuso de cannabis. Por lo tanto, los resultados de este trabajo dan una explicación bioquímica a un efecto conocido desde hace tiempo del abuso de cannabis.

Desde un punto de vista molecular, la investigación confirma que las mitocondrias de los astrocitos tienen una importantísima función de interacción con las neuronas y, por lo tanto, en el comportamiento del animal, tal y como ya habían apuntado otros trabajos, como el de Nature Metabolism.

Además, este trabajo también abre nuevas perspectivas desde el punto de vista farmacológico. “El cannabis se utiliza cada vez con fines terapéuticos, por ejemplo, para paliar los efectos desagradables que tiene la quimioterapia”, destaca Bolaños. No obstante, los efectos secundarios son muy fuertes y por eso no se ha desarrollado en mayor este posible tratamiento. Sin embargo, a partir de ahora, “si conocemos el mecanismo molecular de los efectos secundarios y podemos atenuarlos de forma selectiva, mejoraríamos el uso terapéutico de los cannabinoides”.

La mayor parte del trabajo bioquímico corrió a cargo de Daniel Jiménez Blasco, investigador postdoctoral financiado por el Centro en Red de Fragilidad y Envejecimiento (CIBERFES, Instituto de Salud Carlos III) que trabaja en el grupo de Bolaños. También participaron de forma decisiva otros investigadores del grupo de Marsicano, entre los que destaca Arnau Busquets García (ahora, en el Instituto de Investigaciones Médicas Hospital del Mar de Barcelona) y Étienne Hébert Chatelain (ahora, en la Universidad de Moncton de Canadá), encargados del estudio del comportamiento social y que comparten con Daniel Jiménez-Blasco la primera autoría del artículo publicado en Nature.

La importancia de este artículo también se demuestra por la publicación de un comentario en la sección News & Views de la revista científica, que se reserva a hallazgos relevantes que merecen ser destacados por investigadores relevantes de la misma rama, en este caso, el profesor Pierre J Magistretti de la King Abdallah University of Science and Technology. 

Referencia bibliográfica 

Jimenez-Blasco D, Busquets-Garcia A, Hebert-Chatelain E, Serrat R, Vicente-Gutierrez C, Lopez-Fabuel I, Resch M, Resel E, Saraswat D, Varilh M, Cannich A, Bonilla-Del Rio I, Bellocchio L, Almeida A, Puente N, Lopez-Rodriguez ML, Lutz B, Piazza PV, Guzman M, Bouzier-Sore AK, Grandes P, Bolaños JP & Marsicano G.
Glucose metabolism links astroglial mitochondria to cannabinoid effects. Nature, 2020. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2470-y

 

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