03 de abril de 2020

Tratamientos destinados a otras enfermedades pueden ser eficaces en COVID-19, pero es necesario ajustar su administración mediante metodologías de modelización y simulación farmacocinética/farmacodinámica

Científicos del grupo de Farmacocinética Experimental y Clínica del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL) constituido por miembros del Hospital Universitario y de la Universidad de Salamanca (USAL) trabajan en un proyecto para optimizar las dosis de los fármacos que pueden aplicarse en pacientes de COVID-19. Ante la falta de medicamentos específicos frente al nuevo coronavirus, los hospitales optan por tratar a los pacientes con fármacos ya aprobados para otras enfermedades y que han demostrado algún tipo de efecto frente al virus. Sin embargo, es necesario ajustar las dosis frente a la enfermedad CoVid-19 causada por el virus SARS-CoV-2 y estos científicos tratarán de hacerlo mediante modelización y simulación farmacocinética/farmacodinámica (técnicamente, PKPD por sus siglas en inglés).


Tratamientos contra la malaria, como la cloroquina y la hidroxicloroquina, y otros que se utilizan contra el VIH “ya están en el mercado y parece que tienen actividad contra el virus SARS-CoV-2”, explica a DiCYT Jonás Samuel Pérez Blanco, investigador del IBSAL y del Departamento de Ciencias Farmacéuticas (Área de Farmacia y Tecnología Farmacéutica) de la USAL, “así que nosotros pretendemos optimizar las dosis que se están empleando para el COVID-19”.

 

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A estos tratamientos conocidos habría que añadir otros que están en fases avanzadas de desarrollo, como el remdesivir, que se ensayó contra el ébola. En principio, no van a contar con datos clínicos, pero en la literatura científica hay modelos farmacocinéticos (sobre cómo se comporta el medicamento en el organismo) y va empezando a haber información farmacodinámica, sobre el efecto que provocan estos medicamentos sobre el virus y la evolución de la carga viral de los pacientes.


La idea es analizar conjuntamente toda esta información para establecer diferentes escenarios de simulación. “Podemos simular la administración de diferentes regímenes de dosificación y ver cuál es más efectivo para acabar con el coronavirus”, señala el experto. En los medicamentos ya aprobados para otros usos existe suficiente información sobre qué dosis pueden ser tóxicas para las personas, pero puede ser necesario individualizar las dosis en función del estado de cada paciente y la infección concreta y “es posible que sean efectivos a dosis más bajas de las que actualmente se están aplicando”.


El grupo de investigación al que pertenece el Dr. Pérez Blanco ya trabajaba en la optimización de dosis de fármacos contra bacterias multirresistentes, pero la irrupción de la crisis del coronavirus les hace poner el foco ahora en esta nueva enfermedad y por ello han solicitado financiación al Fondo COVID-19 del Instituto de Salud Carlos III. Aunque se espera que dentro de algunos meses pueda salir al mercado algún fármaco específico, por el momento es necesario probar con los ya disponibles.


Amplia experiencia


Dentro de la farmacología clínica, el grupo de Farmacocinética Experimental y Clínica del IBSAL tiene una amplia experiencia en el campo de la farmacometría, modelización de fármacos y simulación PKPD. De hecho, el Hospital Clínico Universitario de Salamanca es un centro de referencia en el que tradicionalmente se monitorizan diversos fármacos gracias a la participación del Servicio de Farmacia. Muestras procedentes de la práctica clínica sirven también en investigación para realizar modelos matemático-estadísticos que, a su vez, contribuirán eficazmente a la dosificación en otros pacientes.


“Lo que hacemos es modelizar la evolución de las concentraciones de fármacos en el organismo para intentar predecir qué niveles de fármaco se alcanzarán en diferentes escenarios de dosificación”, comenta Pérez Blanco. Ese trabajo se realiza directamente en beneficio de pacientes en tratamiento, sobre todo con fármacos que tienen un estrecho margen terapéutico (la diferencia entre la concentración que resulta eficaz y la concentración que resulta tóxica). “Nosotros, en estrecha colaboración con el servicio de Farmacia del Hospital, somos capaces de desarrollar un modelo nuevo o de aplicarlo cuando ya existe para establecer recomendaciones de dosis más precisas y de gran utilidad para el clínico”, explica.


El tratamiento de los datos puede llegar a ser complejo, así que utilizan software especializado: generalmente, NONMEN® o Monolix®. No obstante, este grupo de investigación también ha llegado a desarrollar un programa a medida para estudiar un antibiótico que se utiliza frente a diversas infecciones. “Es un programa interactivo al que se puede acceder por internet. Como la predicción cambia en función de las características del paciente, los médicos o farmacéuticos clínicos pueden introducir datos individuales de cada paciente que ayudan a diseñar un régimen de dosificación que garantice la mayor efectividad y seguridad posible”, afirma.


Proyectos anteriores


Esta metodología se aplica también en ensayos clínicos, como el que están realizando estos investigadores junto al Grupo Español de Linfomas y Trasplantes de Médula Ósea (Geltamo) en pacientes con linfoma no Hodgkin. El objetivo es evaluar la eficacia y seguridad de dos tratamientos utilizados en quimioterapia. “Nosotros evaluamos la farmacocinética, que estudia la evolución de las concentraciones del fármaco, y la farmacodinamia, que estudia la respuesta al tratamiento, de los fármacos”, apunta Pérez Blanco. Los especialistas midieron variables que reflejan la toxicidad para determinar y prevenir daños cardiacos. Además, la modelización realiza una importante aportación, ya que permite explicar tanto la acción del fármaco en sí como sus consecuencias y, de esta forma, ayudar a demostrar qué tratamiento es más seguro (minimizando su toxicidad) y más eficaz.


Otro ejemplo es un proyecto que analizó la administración de un fármaco a embarazadas cuyo objetivo era el tratamiento del feto. “Se trata de una patología rara, un tipo de taquicardia que podría entrañar riesgos para el feto, de manera que hay que administrar digoxina a la madre, pero no está descrita cuál es la dosis necesaria para que llegue al feto a unas concentraciones adecuadas. Además, la digoxina tiene un margen terapéutico estrecho, si se administra en exceso se puede intoxicar la madre. En nuestro estudio hemos establecido un modelo para la administración de este fármaco, es decir, se ha propuesto un marco de referencia para que los médicos sepan qué dosis iniciales de digoxina potencialmente proporcionan niveles de digoxina efectivos y seguros en el feto”, destaca Pérez Blanco. Igualmente, se han publicado modelos para otros tipos de pacientes con características especiales como neonatos, pacientes de UCI, pacientes desnutridos, etc.


Generalmente, se habla de medicina personalizada basada únicamente en la caracterización de pacientes. Dentro de este campo, este grupo del IBSAL se centra en la individualización de las dosis en poblaciones concretas de pacientes. “En general, no todos los pacientes requieren la misma dosis para conseguir tratamientos eficaces y seguros. Existen algunos fármacos con un margen terapéutico amplio y no presentan grandes diferencias en cuanto a eficacia o toxicidad administrados a las dosis estándar. Sin embargo, en fármacos destinados a pacientes graves, como ocurre con el coronavirus, el margen terapéutico es habitualmente estrecho y hay que ser aún más precisos en las recomendaciones de dosis para garantizar la optimización de la eficacia y seguridad de estos tratamientos farmacológicos”, afirma.


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